SNRI治疗抑郁症的量效关系：一项基于直接比较证据的meta分析 | 研究速递

医脉通导读

本项meta分析共纳入26项随机对照研究，基于直接比较证据（如，同一项研究设置的至少两个剂量组）探讨了SNRI治疗抑郁症时的剂量-效应关系。

分析显示，无论SNRI整体还是具体某一种SNRI，均无高等级证据显示其存在明确的量效关系；SNRI剂量较高时，患者因不良事件停药的风险在数值上高于剂量较低时；多组比较的95%置信区间很宽，提示结果具有较高的不确定性。

针对「常规剂量」SNRI疗效欠佳的患者，联用第二代抗精神病药、锂盐或另一种抗抑郁药的循证学证据较加量更充分，除非有明确证据显示SNRI的血药浓度低于治疗窗。

选择性5-羟色胺及NE再摄取抑制剂（SNRI），如度洛西汀、文拉法辛、去甲文拉法辛、米那普仑、左旋米那普仑，是临床使用最广泛的抗抑郁药种类之一。然而，关于SNRI治疗抑郁症时的量效关系，既往证据相对不足。

2019年，日本京都大学Toshi A Furukawa及其合作者开展了一项系统综述及量效meta分析，共纳入了77项研究，对SSRI、米氮平、文拉法辛的量效关系进行了评估——

然而，上述meta分析主要基于间接比较的证据，即以安慰剂对照研究为「桥梁」，对同一药物的不同剂量进行间接的比较。事实上，此前尚无基于直接比较证据探讨SNRI抗抑郁量效关系的meta分析。

研究简介

在这一背景下，德国科隆大学Lena Rink等开展了一项针对随机对照研究的网络meta分析，旨在基于直接比较证据探索SNRI治疗抑郁症时的剂量-效应关系。该研究近日在线发表于Psychother Psychosom.（影响因子 17.659）。

入组标准包括：1. 采用随机对照设计，SNRI为单药治疗且至少有两个不同剂量组；2. 受试者经ICD或DSM确诊为抑郁症；3. 使用了HDRS-17或MADRS等记录了治疗结果。排除标准包括采用非平行组设计、针对继发性抑郁（如，卒中后抑郁）、活性治疗时间过短（＜3周）等。

主要转归指标为治疗前后抑郁症状评分的变化（连续变量），次要转归包括全因停药率及不良事件停药率。为了让分析的数量处于合理的范围内，作者未优先分析有效率及临床治愈率（二分变量）。

表1 SNRI剂量范围的定义（Rink L, et al. 2021）

五种SNRI低、中、高剂量的定义如表1，须注意「中剂量」的范围较宽。此外，研究者还开展了一系列敏感性、亚组及偏倚风险分析，具体见原始文献。

研究结果

研究者从2,558篇题录中筛选出26项研究，将其纳入定量分析。

这26项研究中仅2项为开放标签设计，其他24项研究均至少采用双盲设计；针对度洛西汀、文拉法辛、去甲文拉法辛、米那普仑、左旋米那普仑的研究数量分别为5、5、10、4、2项；活性治疗组及安慰剂组患者数量分别为7,695人和2,547人，女性65%，中位年龄42岁。

SNRI整体

研究者将14组比较纳入配对meta分析，包括6组中剂量 vs. 低剂量的比较，以及8组高剂量 vs. 中剂量的比较。缺乏低剂量与高剂量之间的比较。

图1 森林图：SNRI不同剂量疗效的比较

（Rink L, et al. 2021）

分析显示，无论高剂量 vs. 中剂量（SMD – 0.06, –0.16 - 0.03; I²=19%），还是中剂量 vs. 低剂量（SMD –0.06; –0.16 - 0.04;  I²=0），均未发现较高剂量的疗效显著优于较低剂量。

具体SNRI

表2 具体SNRI不同剂量之间的比较（Rink L, et al. 2021）

47组直接比较中，有11组出现了至少2次，可开展meta分析。如表2，研究者未发现任何有统计学意义的组间差异。

例如，去甲文拉法辛50mg与100mg的比较出现了6次之多。汇总分析显示，两个剂量的疗效无显著差异；研究异质性较低（SMD –0.054; –0.151 - 0.042; I² 11%）。

停药率

无论全因停药率（RR 1.05; 95% CI 0.91 - 1.20）还是不良事件停药率（RR 1.16; 95% CI 0.92 - 1.48），高剂量与中剂量均无统计学上的显著差异。

无论全因停药率（RR 0.84; 95% CI 0.68 - 1.05）还是不良事件停药率（RR 1.31; 95% CI 0.83 - 2.08），中剂量与低剂量均无统计学上的显著差异，但两个指标呈现的方向似乎存在差异。

从数值上看，较高的剂量似乎与较高的不良事件停药率相关。

网络meta分析（NMA）

表3 网络meta分析结果（Rink L, et al. 2021）

将NMA作为敏感性分析，结果相比于主要分析无显著变化。

将安慰剂组引入NMA，低剂量（SMD -0.24; 95% CI – 0.43 - – 0.04）、中剂量（-0.38; – 0.49 - – 0.27）、高剂量（-0.48; – 0.65 - – 0.30）SNRI的疗效均显著优于安慰剂。

针对偏倚风险的敏感性分析结果与主要分析类似。

结论

作者认为，本项研究得到了三个重要结果：

1. 无论SNRI整体还是具体某一种SNRI，均无高等级证据显示其存在明确的量效关系。

2. 从数值上看，SNRI剂量较高时，患者因不良事件停药的风险似乎较高。

3. 多组比较的95%置信区间很宽，提示结果具有较高的不确定性。

以SNRI整体为例，基于作者的定义，「有临床意义的SMD」的阈值为0.2，而研究中得到的两个SMD数值（0.06）均远远低于这一阈值。整项研究的主要分析中，所有比较的结果均为阴性。

作者指出，临床实践中，针对非复杂的抑郁病例，建议使用说明书推荐的中等剂量；针对常规剂量疗效欠佳的患者，相比于加量，联用第二代抗精神病药、锂盐或另一种抗抑郁药的循证学证据更为充分，除非有明确证据显示SNRI的血药浓度低于治疗窗。

文献索引：Rink L, Adams A, Braun C, Bschor T, Kuhr K, Baethge C. Dose-Response Relationship in Selective Serotonin and Norepinephrine Reuptake Inhibitors in the Treatment of Major Depressive Disorder: A Meta-Analysis and Network Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Psychother Psychosom. 2021 Dec 29:1-10. doi: 10.1159/000520554. Epub ahead of print. PMID: 34965534.

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